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Le tome de 2 de l’avis à promoteur de l’ANSM à l’épreuve du CoVid-19

Outre certains protocoles d’importance vitale ou ceux visant à lutter contre le CoVid-19, les mesures de confinement imposées depuis le 17 mars 2020 mais également la priorisation des activités médicales ne permettent plus le déroulement normal de nombreux essais cliniques.

Afin de ne pas avoir exposé inutilement certains volontaires, et donc pour ne pas perdre les données collectées jusqu’à la suspension de leurs essais, de nombreux promoteurs vont souhaiter reprendre leurs essais dès que la situation sanitaire le permettra.

Comme nous le rappelions dans un précédent article (Conséquences de l’apparition d’un cas de CoVid-19 dans le cadre d’un essai clinique, dans la plupart des cas les promoteurs devraient qualifier les conséquences du CoVid-19 comme un « fait nouveau intéressant la recherche (…) susceptible de porter atteinte à la sécurité des personnes qui s’y prêtent » en application des dispositions de l’article L. 1123-10 du CSP.

De tels faits conduisent à prendre des mesures urgentes de sécurité (MUS) qui consistent en l’arrêt de la recherche ou en la prise de mesures immédiates (telle qu’une suspension d’essai).
Ces mesures doivent être suivies, en application des dispositions de l’article R. 1123-62 du CSP, soit d’une déclaration concernant la fin de la recherche, soit d’une demande de modification substantielle.

L’avis aux promoteurs, Tome II Vigilances des essais cliniques, dans sa version de janvier 2020 précise les modalités de mise en place de ces MSU, qui selon nous vont bien au-delà des exigences légales et réglementaires.

Ainsi, en page 23, il est indiqué :
« Les modalités de mise en place des MUS sont les suivantes :

  • dans un 1er temps : - le promoteur met en place les MUS immédiatement - et, le cas échéant, pour les essais de 1ère administration d’un médicament menés chez des VS, il doit suspendre immédiatement l’administration du ME/IMP ;
  • dans un 2ème temps : - il informe sans délai l’ANSM et le CPP des MUS prises (et les ARS concernées pour les essais portant sur le VS), en précisant les raisons, les mesures prises et le plan d’actions qu’il envisage de mener ;
  • dans un 3ème temps : -, dans un délai de 15 jours maximum suivant l’introduction des MUS, il soumet une demande de modification substantielle (MS) portant sur la mise en place de ces MUS pour autorisation auprès de l’ANSM et pour avis auprès du CPP concerné. Lors de cette demande de MS, l’ANSM et le CPP évaluent si les MUS qui ont été prises sont acceptables pour la sécurité/protection des sujets dans l’essai (surveillance et information des sujets, modalités d’arrêt de l’administration du ME/IMP par exemple). »

Aucun texte légal n’impose de déposer une demande de modification substantielle portant sur la mise en place des MUS pour autorisation de l’ANSM et avis du CPP. Il est important de noter que les MUS doivent être considérées comme des mesures temporaires qui ne consistent pas à modifier les différents documents de l’essai et notamment le protocole ou la brochure investigateur.

Ceci est rappelé par le considérant 49 du règlement 536/2014 du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain :

« Si des événements inattendus imposent de modifier d’urgence un essai clinique, le promoteur et l’investigateur devraient avoir la possibilité de prendre des mesures de sécurité urgentes sans autorisation préalable.(…) »

Ceci est également valable sous l’empire de la directive 2001.20/CE (article 10, b) :
« lorsque ce fait nouveau est susceptible de porter atteinte à la sécurité des participants de l’essai, le promoteur ainsi que l’investigateur prennent les mesures urgentes de sécurité appropriées afin de protéger les participants contre un danger immédiat. Le promoteur informe sans délai les autorités compétentes de ces faits nouveaux et des mesures prises et s’assure que le comité d’éthique est informé simultanément. »

Le promoteur et l’investigateur sont responsables des MUS qu’ils mettent en œuvre et aucun texte ne prévoit une validation a posteriori de ces mesures par l’ANSM et le CPP.

D’ailleurs, quelle serait l’utilité de déposer une telle demande de modification substantielle si le promoteur décide d’arrêter son essai après avoir mis en œuvre des MUS ?

Par contre, une fois ces MUS mises en œuvre (consistant souvent en une suspension des administrations et des inclusions), s’ouvre une période de 15 jours pour modifier le protocole (modification substantielle) afin de prendre en compte les incidences du fait nouveau constaté et d’implémenter les mesures qui permettront la poursuite de l’essai.

Ceci est également confirmé par le considérant 49 évoqué précédemment :
« (…) Si ces mesures constituent un arrêt temporaire de l’essai clinique, il convient que le promoteur présente une demande de modification substantielle avant de reprendre l’essai clinique. »

Aujourd’hui, en cas de survenue d’un fait nouveau et de la mise en œuvre de MUS par le promoteur et l’investigateur, l’ANSM exige le dépôt de deux dossiers de modifications substantielles :

  • L’un pour valider a posteriori les MUS mise en œuvre,
  • Et un second pour modifier le protocole afin de permettre la reprise de l’essai selon de nouvelles modalités.

La crise sanitaire que nous connaissons constitue indéniablement un fait nouveau (intéressant la recherche (…) susceptible de porter atteinte à la sécurité des personnes qui s’y prêtent) conduisant à des MSU pouvant consister à suspendre l’essai pendant quelques semaines.

Afin d’alléger la tâche des promoteurs (mais également de l’ANSM et surtout des CPP !) est-il nécessaire de déposer dans les 15 jours une demande d’autorisation et d’avis consistant à valider cette suspension qui est, pour la plupart des protocoles, inévitable ?

Par contre, il paraît plus pertinent de saisir l’ANSM et le CPP, d’une seule demande de modification substantielle visant à amender des éléments du protocole afin de permettre un allongement à la durée de l’essai, une augmentation de la période d’inclusion et du nombre de volontaires, la reconnaissance de la validité scientifique des données acquises, d’instaurer des mesures de suivi des volontaires pendant la période de suspension, etc.

Il pourrait d’ailleurs être appréciable qu’à titre exceptionnel, l’ANSM ou la DGS décident de d’allonger ce délai qui dit être de 15 jours à compter de la suspension de l’essai afin de permettre aux promoteurs de préparer des demandes de modifications substantielles visant à poursuivre les essais cliniques qui viennent d’être suspendus.